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再聊聊辉瑞mRNA的疫苗三期临床中的瑕疵

 
文/老C
 
辉瑞mRNA疫苗的三期临床的流程,确实存在不少瑕疵,需要一些澄清。
 
1、
 
前不久,西方媒体对科兴在巴西的三期临床结果冷嘲热讽,认为保护率高达95%的辉瑞和Modena的两款mRNA疫苗比中国疫苗具有压倒的优势。
 
其实不然,两款mRNA疫苗即使在西方国家自己,也存在不小的争议。
 
我写了一篇6000字长文,比较了一下西方的两款mRNA疫苗,和中国的灭活疫苗,认为两种技术路线不同的疫苗,各有优劣,很难说谁好谁坏。
 
 
从目前西方国家的抗疫政策和效果看,疫苗是西方国家战胜新冠疫情的唯一方法。我们都生活在同一星球,战胜新冠是我们共同的愿望。所以,没必要也不应该黑西方的疫苗。目前通过三期临床的疫苗,各有优劣,但都是可以接受的疫苗。安全性可接受,有效性也足够。
 
这也是我认为,彼得多西文章中29%的有效率是哗众取宠,不可取的原因。
 
然而,这次新冠疫苗的研发,被染上了重重政治色彩,时间紧任务重。在三期临床测试中,确实存在不少的问题、瑕疵和争议。多西文章对辉瑞疫苗三期临床流程的质疑,不少还是有一定道理的。
 
本文就写一下我观察到的,辉瑞疫苗三期临床流程中的一些需要核实澄清的问题和存在的瑕疵。文章比上篇短一点,论点也更集中清晰一点。
 
为了可以独立成文,本文的少部分内容和上篇可能有重复。
 
2、
 
辉瑞疫苗三期测试的四个瑕疵:
 
一、忽略无症状感染者问题
 
辉瑞三期临床试验中,新冠感染的确诊是先用症状来“撒网”,再用核酸测试来确认的模式。具体的标准如下:
 
1. 试验人出现了以下症状中的至少一个:发烧,咳嗽,呼吸急促,寒颤,肌肉疼痛,味觉或嗅觉丧失,喉咙痛,腹泻,呕吐。出现症状后,试验人上报,经过确认后才会做核酸测试。
 
2. 在症状出现并确认的后3天内做核酸检测并检测为阳性。测试的方式包括到医疗机构现场测或者远程测试。远程测试时,会邮寄鼻拭子给受试人。如果由受试人自己采样后寄回样品)
符合这两项标准的,才被记录为新冠感染案例。
 
也就是说,辉瑞/BioNTech疫苗的临床试验,95%的有效性分析,是基于有症状的新冠核酸阳性受试人。而那些符合1里的症状标准,却没有阳性核酸测试结果的人就成了疑似病例。
 
辉瑞对于新冠确诊的标准是,先用症状去撒网。没有症状就是没感染。首先,全部的无症状感染者都不会被纳入计算。其次,对症状的判断,是否需要上报,是非专业的测试者自己判断。然后再由专业人员根据测试者自己的描述来决定是否属于有疑似新冠症状。
从总共4万多人中,有3000多人在测试期算是有疑似症状。考虑到疫苗本身的就有的不良反应率。我自己的推测是,实际操作中辉瑞测试中的所谓症状门槛并不低,应该是有明显症状才会上报并确认症状。
 
症状由测试者自行认定上报,而不是由专业医生认定,肯定会出现不准确标准不统一的现象。
 
辉瑞的阳性感染者,实际上是有明显新冠症状的感染者,肯定会漏掉无症状,也大概率会漏掉一部分症状非常轻微的感染者。
 
从目前的数据看,新冠感染者中,无症状和有症状的比例得有1:1。也就是说辉瑞的三期临床,至少忽略了50%的无症状感染者。
 
如果加入无症状感染者,疫苗的有效性肯定会大幅下降。而无症状传染者也是有传染力的。
 
当然,目前的三期临床,包括科兴巴西,也都没有计入无症状感染者。这个问题并非辉瑞一家。
 
二、对疑似病例的描述不够清晰。
 
疑似病例问题,是多西文章对辉瑞三期临床的最大质疑。
 
多西的观点,引起了很大争议。里面最引人关注的一点是关于辉瑞新冠疫苗三期临床试验里的3410例 “疑似” 病例的处理。这三千多人出现了试验中定义的疑似新冠症状,但没有阳性的新冠核酸测试结果。根据辉瑞的试验流程,这些人不算新冠,自然也没有作为感染病例纳入疫苗有效性的计算。多西认为,这些病人存在类似新冠的症状,应该作为感染病例计入疫苗有效性的计算,如果纳入,有效率就下降到了29%。
 
多西的观点有没有道理呢?我觉得有效率29%的数字,是没什么道理的。很多呼吸道疾病都有类似新冠症状的症状,如果全算成新冠感染,无疑是不妥当的。
 
但文中对辉瑞三期临床试验细节的很多批评,是有道理的。
 
之所以出现这种争议,其实也和辉瑞的测试方法,以及公开文件中写的不清晰有关:
 
这些疑似案例,是接受了测试,但结果明确是阴性?还是根本就没去做测试。这个在辉瑞正式公布的文件中,写的就很模糊了。
 
辉瑞的指引文件确实要求这些有症状的测试者三日之内去做核酸。但要求了和真的去做了,是两码事。
 
在辉瑞提交给FDA的正式文件中,对3000多疑似病例是这么写的。
辉瑞这3410个案例,称为疑似但未确认的Covid-19案例(Suspected but unconfirmed)。整个文件中,没有说明这个未确认是什么意思,是已经做了核酸检测阴性,还是没做核酸检测。
 
里面提到了两个重症住院的疑似病例,做了核酸测试但显示阴性(其中一个人文件中只叙述了一次核酸测试,另一个明确写出做了多次)。但对剩余3000多个疑似病例,是否按要求全部做了核酸测试,文件中语焉不详。(反正我看了两遍都没找到)
 
我估计,如果这3000多个疑似案例,如果一个没落,100%都做了核酸测试。我相信辉瑞应该会理直气壮的写上,3000多个疑似案例,全部都做了核酸测试并证明阴性。
 
毕竟两个重症案例写的非常详细。为啥其他的不说明,要知道3000多个疑似是否全部做了核酸测试,有多少比例做了,辉瑞肯定知道。
 
辉瑞的要求是出现症状后应该三日之内做测试。三千多个人,因为工作忙,没有在三日之内按要求做测试的人不会一个没有吧。西方人抗疫自由散漫,三千多人100%测试了一个没少,我不太相信。
 
辉瑞之所以语焉不详,估计存在一些没做测试的人。但无论如何应该披露一下有多少人测试了,有多少人没测吧。
 
如果这批疑似中存在感染者,无疑会降低辉瑞疫苗的真实有效率。但像多西那样直接全部都算成感染者,得出一个29%的有效率,肯定也是不合理的。
 
三、核酸取样测试方法问题。
 
辉瑞临床的第三个问题是,核酸的测试方法和留存。
 
辉瑞的核酸测试方式有两种:1)到医疗机构测;2)远程测试:邮寄鼻拭子给受试人,由受试人自己采样后寄回样品。
 
在所有测试中,这两种测试方式,各占多少比例,完全没提。(我也是翻了文件没找到)
 
我本人做了不下十次核酸测试,其中有一次捅鼻子,剩下的捅喉咙。老实说还是挺难受的,得捅到鼻子或者喉咙深处,然后再狠狠地刮几下。
 
特别是捅鼻子,那叫一个酸爽。我被捅过一次鼻子后,就再也不愿意尝试第二次。测核酸的是否都要问一下是鼻子还是咽喉。要捅鼻子,我就换医院。
 
而且,我自己捅,肯定没能力也没意愿往深处捅。
 
如果我的症状不严重,我是否有动力自己捅一下自己的鼻子。捅的时候能否捅的足够深,刮得足够狠?
 
如果只是在浅处轻轻刮一下,是否测试的准确度会大幅下降,假阴性的可能会大幅上升?
 
反正我是没能力自己捅鼻子。那美国的那些测试者,有这个能力吗?
 
有朋友解释,说自测的鼻拭子和医院用的鼻咽拭子不一样,是很短的,类似棉签。在鼻子里1-1.5厘米处轻轻刮一下就行了。
 
但问题仍然没有解决。测核酸之所以用长长的拭子,深入鼻咽部,就是因为病毒更多的在下呼吸道,拭子要尽可能深入。用棉签在上呼吸道刮一下,能保证准确度吗?
 
在采样过程中能否做到保护好样本。邮寄或者中是否会因为邮寄时间长,环境不好,而让病毒自然降解测不出来?要知道,美国亚马逊送货需要2-3天很正常,普通快递的寄送环境也不是那么友好。
 
这些都有可能。就算那些有症状的人,都自己捅自己测了核酸,这种单次,自己捅自己然后邮寄的测量方法的准确度值得怀疑,假阴性的可能很高。特别是轻微症状,病毒载量很小的情况下。
 
要知道,在中国,在正规医院检测,都出现过连测六次阴性,最后才测出阳性的可能。
 
至少辉瑞应该披露一下,所有的核酸测试中,有多少是寄送样本,多少是现场测试吧。
 
四,双盲测试问题。
 
辉瑞测试的第四个问题,来自我粉丝中的一名专业人士:
 
“BioNTech和Moderna两家的临床试验设计都有一个缺陷,那就是并非完全的盲态。
 
因为两家的安慰剂都选的生理盐水,这样虽然可以对比安全性数据,但是实际疫苗组疼痛,发热,不适感的超高比例不良反应发生率,使得疫苗组有点“一目了然”。
 
这样存在一个可能,就是临床研究人员可以有意识的将发生了注射后不良反应的受试者中发生的病例,尽量不统计,不测核酸。而注射后没有出现不良反应的受试者,哪怕有一点非常轻微的症状也都测核酸,阳性纳入统计。这样一来,很容易有超高的保护率。
 
而且这个临床试验的缺陷其实是可以规避的。一个办法是三臂式设计,一组安慰剂,一组没有mRNA的空纳米脂质体呈递系统(疫苗的不良反应主要来自这个),一组完全成分疫苗,这样一组可以和二三组比较安全性数据,二三组之间可以比较保护率,同时不影响盲态。
 
第二个办法可以安慰剂和疫苗组无差别的7天测一次核酸,通过核酸阳性再遴选哪些病例纳入统计,同时对无症状者疫苗保护率也会计算更精准。
 
在知道自己一二期临床结果显示超高不良反应率的情况下,还一组生理盐水一组疫苗的“半盲态”式设计,个人意见,还是有点不讲武德。”
 
这个问题比较专业,我不太懂。就先列入了。不管安慰剂组是否用的生理盐水,mRNA疫苗的不良反应的比例和程度都比较高,确实能比较轻易的区分疫苗组和安慰剂组。
 
3、
 
如果三期临床是在中国做,我相信会严谨很多。
 
一、以中国动辄搞上千万人普测核酸的力度,估计所有的参与三期临床的测试者,不管有没有症状都会被测核酸。而且会被测多次。也许安慰剂和疫苗组都会无差别7天测一次核酸。会把无症状患者全部统计。
 
二、所谓的疑似病例肯定也100%做核酸测试,而且会多次测试。感染了就是感染了,没感染就是没感染,不会做完三期临床后,还有一堆3000多个所谓疑似,比感染总数多出接近20倍。
 
三、测试一定会有专业医生做。不会让测试者自己捅鼻子。靠自己捅鼻子,肯定测不准呀。
 
如果这个测试是发生在中国,会更严谨更准确。
 
当然在中国测试,也有中国的问题。以我们一贯只做不说,能少说就少说的风格,披露的信息大概率比辉瑞测试的还要少。
 
4、
 
Modena的疫苗三期临床,和辉瑞的标准和测试逻辑大体相同,披露的信息的细致程度,还不如辉瑞的三期临床。
 
在目前,我认为两家mRNA疫苗公布的临床数据,还存在不少不清晰的地方,流程也存在瑕疵。
 
但不管怎么说,疫苗肯定是有效的,西方国家目前疫情严重,确实得尽快全民接种。疫苗在和死神赛跑。因此三期临床做得也就不那么严谨了。
 
是否打疫苗,是自己的选择。在中国,我会选择不良反应小的灭活疫苗。如果疫苗约不上,先不打也没什么大不了的,不会太着急。
 
但如果我在美国,我会竭尽全力,不惜代价搞到疫苗,也有可能会选择不良发应大,但看上去有效性更好的mRNA疫苗。
 
mRNA疫苗确实有其先进之处,但没必要说什么西方的mRNA疫苗,碾压战胜了中国灭活疫苗。各有优劣,各自接种就完了。
 
西方不做灭活,其实主要还是产能和成本问题。非不为,是不能。



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